C01C從路線設計到具體實驗步驟設定,做了九次合成實驗,耗時幾個月,終于得到了總產率25的目標產物。
九次合成實驗,一次做四天三夜,用了一個多月的時間。
而路線設計用了三個月的時間,三個月的思考,一個多月的實操,化學三人組得到了預設的產物。
路線設計之前,是大量的文獻查詢和計算機輔助驗證,所需時間難以估算。
“我在有機外包公司,一年做兩百多個化合物,在中心,估計一年最多做三個。”程浩南很有感觸的說到,有種兩世為人的趕腳。
“那在哪里工作,比較合你的意?”沈奇問到。
“當然是跟著沈老板!”程浩南不假思索的答到,“在中心從事的工作,從路線設計開始,一步步得到目標產物,這才是真正的有機化學,我們做的是有思想有靈魂的科研工作。在外包公司,我們做的是體力勞動。”
嘗過甜頭的老煙問到:“C01C的樣品已經出來了,總產率達25,所以我們的任務完成了哈?接下來就是寫論文發表吧?”
當時的C01B做到這一步,沈奇讓老煙寫了篇論文,發表了出去,然后賣掉了專利。
沈奇說到:“有機化學部分的任務完成了,接下來是生物化學方面的工作。”
“生物化學,藥理學,藥代動力學,我和老程不是很懂啊。”老煙說出了他和程浩南知識儲備上的盲區。
沈奇拍拍老煙的肩膀:“鄢工,你這話說的就很業余了,不懂不會學?你倆不是碩士學歷嗎,就從沒想過讀個博,給自己充個電?生化在很多地方是相通的,相互交叉,你倆完全可以去讀個生物化學或者藥物化學方面的博士。”
老煙笑了笑:“那啥,其實吧,生物化學我也懂一點,畢竟我是化院學霸,在化學專業的學生中,我生物成績是最好的。”
程浩南說到:“藥理學,藥代動力學,我沒有系統的學習過,但我之前工作的那家外包公司,做的化合物都是藥物的雛形,實際上是沒有經過認證批準的藥物樣品。沒吃過豬肉,還沒見過豬跑?我也懂一點的哈。”
沈奇:“哦,你倆真是天縱奇才,一下子就懂了?那行,你倆再辛苦一下,把C01C的活性實驗給做了。活性實驗的結果出來之后,你倆把論文寫了,誰是通訊作者,誰是一作,你倆自己商量。”
老煙和程浩南都知道,C01C是一款預想中的藥物。
糖元合成酶激酶3β與多種疾病相關,包括糖尿病、阿爾茨海默病、免疫性疾病、癌癥等。
C01C的用途,沈奇設定為一種糖元合成酶激酶3β抑制劑。
其實歐美日的科研機構、醫藥公司、CRO都有在研究糖元合成酶激酶3β抑制劑,已經正式報道的是瑞士諾華公司研究團隊的研究成果。
諾華公司研究團隊在三年前報道了一個新化合物CX017721,這個化合物在歐洲臨床試驗IIB期中,對于阿爾茨海默病患者有不錯的治療效果。
三年過去了,這家瑞士制藥巨頭的研究團隊并未繼續報道CX017721在歐洲臨床試驗III期中的結果,或許尚未做到臨床試驗III期,又或者正在進行,還有可能失敗了。
在基礎研究被認可的前提下,開發一款新藥,從最初的靶點設定到藥物上市,耗時三五年是光一般的速度,耗時十年是平均速度。
在其他領域,企業研發團隊的實力,是很難和正規科研機構相提并論的。
唯獨醫藥行業例外,國際醫藥巨頭的研發團隊中不乏諾獎大牛。
沈奇設計C01C,也從瑞士諾華研究團隊的研究成果中得到了一定啟示。
瑞士團隊三年沒有動靜了,中國燕大團隊化學三人組則繼續前行。
C01C的糖元合成酶激酶3β抑制活性是關鍵,活性測試的基礎實驗儀器,沈奇的實驗室里都有。
“Baki的KinaseGlo測試方法,誰會?”沈奇問到。
“這個我會,基操基操。”程浩南自告奮勇,取96孔板在緩沖溶液中進行測試。
“老程,可以啊,該生動手能力極強。”老煙淪為看客。
“五年的有機民工生涯多少有點收獲,我做基礎研究、路線設計差點火候和深度,但在具體應用方面和實操技術上,我還是不錯的。”程浩南逐漸有了點學者的自信,工作環境、周圍接觸的人,對一個人的影響不容忽視。
天天跟科研民工混一起,那最多做個民工老大。
跟有理想有追求的人共事,眺望的風景會更遠,更壯麗。
程浩南熟練的取不同濃度的C01C樣品的DMSO溶液,用緩沖溶液稀釋,在每孔中加入2μL酶溶液,以及含有底物和ATP的緩沖液。
30攝氏度下孵育30分鐘,用KinaseGlo試劑終止酶反應,程浩南一個人完成所有操作,記錄化學發光強度。
該生的動手能力確實很強,否則也做不到有機外包公司的實驗組長。
“化合物的抑制作用模式通過酶動力學實驗確定,同樣基于化學發光法進行測試,通過作圖法,直線交于y軸,抑制劑為ATP競爭型,直線交于x軸,抑制劑為非ATP競爭型。通過實驗數據,我們可以看到,C01C的抑制作用既不與ATP競爭,也不與底物競爭,因此……”程浩南口如懸河說了一堆,說到關鍵位置卡住了。
再往后面論述,就偏藥物化學了,程浩南的理論儲備不夠了。
下屬卡殼,領導補充,沈奇說到:“我認為,從其雙倒數圖可以推測出,C01C其實是非ATP競爭型抑制劑,2位長脂取代的苯并噻嗪酮類化合物作為一類新的糖元合成酶激酶3β抑制劑,還需要通過藥物化學、生物化學的方法驗證,以及動物實驗、臨床實驗等一系列的測試。”
“越往后面推進,醫藥學的色彩越濃厚,就憑咱們三個是搞不定的。我們在實驗室里的工作已經結束了,整理一下數據,開始寫論文吧。”沈奇做出小結。
談到寫論文,老煙興致高昂:“寫論文,我最拿手了。”
由C01B的經歷可知,寫完論文發表,又可以賣專利了。
但這次沈奇并不急于轉讓科研成果,C01B是一款有可能成為戒煙藥的化合物,而C01C所面對的人群更為廣泛,糖尿病患者、阿爾茨海默病患者、免疫性疾病患者、癌癥患者,太多了。
這種苯并噻嗪酮類化合物有可能跟楊森公司的經典產品芬太尼一樣,發展成為一個家族,而且是一個更為龐大、應用面更廣的系列藥物家族。
做到沈奇這種層級,怎么會分不清主次,看不清一款科研產品的預估前景?
“C01C不賣了,我們繼續開展后面的研究。”沈奇說到,他心中有想法。
“老板,你剛才也說了,動物實驗,那么多期臨床,咱們三個搞不定啊?”老煙疑惑道。
“對啊,所以我們要充分利用外部資源。這個事情暫時不用你倆操心,寫論文去吧,先搶占學術上的制高點。研究成果擺在這里,什么時候我們有能力了,就什么時候做后面的工作。”沈奇安排完實驗室的工作,這便離去。
老煙跟程浩南說到:“之前沈老板設置了動物實驗室,招了老涂過來當動物實驗員。后來,沈老板改變了策略,說我們只做路線設計,做實驗室階段的樣品合成。現在,沈老板又改變策略了,這……老板的心思,真的是難以揣摩。”
“大佬就是這樣,等你當大佬,你就懂了。”
“說的你好像當過大佬似的!”