這次是說的如何在臨床上分辨雌雄，性發育異常或者障礙在診斷上可不只是看看器官聽聽聲音那么簡單。
人從受精卵發育到成年男女，會歷經胚胎時期、嬰幼兒時期、兒童時期和青少年時期等階段，而在發育過程中，會依賴于下丘腦垂體性腺軸的正常功能。由于染色體畸變或基因突變等原因會引起性別分化過程異常，從而導致患者染色體性別、性腺性別、表現型性別及社會性別之間的不一致。為此，2006年，歐洲兒科內分泌協會和LawsonWilkins兒科內分泌協會提出將這些兩性畸形以及一些影響性發育的性染色體病，統稱為性發育異常）。本文從DSD患者的病史收集、疾病的診斷定性、DSD的治療等方面進行介紹。
病史收集
對DSD患者的病史收集資料應該包含多項內容，但是基本可分為4類。
觀察指標
包括：（1）患者的身高、體質量、體質量指數。（2）第二性征發育情況，對男性患者來說，要考察胡須、喉結、腋毛、發育、、體積、長度、有無等發育情況；對女性患者要考察發育、腋毛、生長、外陰分期等。（3）其他DSD常見表型：如的患者要考察是否存在蹼頸、肘外翻等。
聽診指標
即聽患者聲音的粗細，考察患者是否變聲，女性是否聲粗（進入青春期后，男性喉結形成，聲帶的長度、寬度和厚度均增加，聲音逐漸變得低沉；女性聲帶增長變窄，音調較前略下降）。但要注意患者年齡是否在變聲期：男性變聲期在1416歲，到18歲可完成；女性在1315歲，最遲到16歲左右。
病史情況
（1）出生狀況：出生時有無窒息、難產、早產等情況，患者的出生評分，出生時有無生殖器外觀或者其他畸形等；出生后生長發育狀況，生長曲線，智力發育情況。（2）青春期發育情況：第二性征及外生殖器發育，晨勃、遺精或的次數頻率，月經來潮，身高迅速增長等。（3）有無合并嗅覺異常（缺失或減退）、色盲、神經性耳聾等DSD常見合并表型。（4）診療史：是否用過激素替代治療（資料應包括具體藥名、劑量、停藥時間、治療效果）。（5）既往史：有無腮腺炎、顱腦外傷、顱腦腫瘤或手術等病史。（6）家族史：家族中有無近親婚配史、有無兄弟姐妹、有無類似此病史。
實驗室檢查
（1）性激素檢測是最基本的評估指標，包括：黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、催乳素、孕酮、睪酮、雌二醇；（2）甲狀腺軸功能評估；（3）腎上腺軸功能評估；（4）其他類固醇激素檢測：包括脫氫表雄酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、游離睪酮和性激素結合球蛋白等；（5）染色體核型分析；（6）必要時，進行興奮試驗：如促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗，人絨毛膜促性腺激素（HCG）興奮試驗，胰島素低血糖興奮試驗，促腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗等；（7）前列腺B超、子宮附件彩超、腎上腺CT、垂體磁共振成像；（8）左手及腕骨齡片；（9）基因診斷資料等。
另外，下丘腦GnRH分泌脈沖也是重要的考察指標。據2011年的文獻報道，個體在胚胎時期，HPG軸處于激活狀態并維持到出生后數月（男性）或數年（女性）后（小青春期），出現中樞抑制，即HPG軸出現靜息狀態，青春期前HPG軸重新開始活躍并促進性成熟。
定性診斷
DSD按性激素檢測指標、促性腺激素（Gn）分泌水平（包括LH和FSH水平）分為高促性腺激素性功能減退癥、低促性腺激素性功能減退癥和正促性腺激素性功能減退癥。按照LHFSH水平來評價：（1）LHFSH升高，若性激素分泌下降，可能是因為性腺發育不良，即LHFSH抵抗，常見疾病包括Klinefelter綜合征、、原發性腺發育不良等；若性激素分泌下降，則可能是因為性激素不敏感，如完全性雄性激素不敏感綜合征。（2）LHFSH水平下降，若性激素水平下降，可能是因為下丘腦或垂體功能缺陷，常見疾病如特發性Gn性腺功能減退癥（IHH）、先天性或繼發性垂體功能減退癥；若性激素分泌升高，則可能是因為性激素合成過多，常見如性腺腫瘤。（3）LHFSH正常，則情況較為復雜，需結合患者具體臨床表現綜合判斷。常見如多囊卵巢綜合征（PCOS）、部分性雄激素不敏感綜合征、5α還原酶缺陷癥、先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）、部分性性激素合成不足、卵巢DSD等。
高促性腺激素性腺功能減退癥
高Gn性腺功能減退癥大體分為先天性和后天性兩類。先天性高Gn性腺功能減退癥疾病可通過染色體核型分析與基因篩查結果得到，其疾病包括：Klinefeher綜合征、、單純性性腺發育不良、唯支持細胞綜合征、46，XXDSD、46，XY完全性腺發育不良、卵睪DSD、雄激素不敏感綜合征、17α羥化酶缺陷癥等。后天性高促Gn性腺功能減退癥是通過詳細的病史詢問獲得，包括多分泌腺自身免疫綜合征，放射性損傷、外傷、藥物導致的DSD，病毒性炎等。
按染色體異常與否，可分為染色體核型異常型和染色體核型正常型。染色體核型異常型主要包括45，X0、45，X046、XX嵌合體、47，XXY、47，XXX等染色體異常。染色體核型正常型主要包括（1）單純性腺發育不良；（2）染色體表型與染色體核型不一致，主要包括46，XX男性、46，XY女性和卵睪DSD；（3）性激素合成酶缺陷，如芳香化酶缺陷癥、17α羥化酶缺陷癥；（4）性激素作用缺陷，如雄激素不敏感綜合征，LH抵抗綜合征。
Klinefelter綜合征
其典型核型為47，XXY或46，XY47，XXY嵌合。少見核型為48，XXXY、48，XXYY、49，XXXYY、49，XXXXY等。主要的臨床表現為：小而質硬、短小、男性發育、類無睪體型、不同程度智力低下、高Gn、低雄激素等。
其典型核型為45，X0或45，X046，XX嵌合；少見核型為45，X046，XY嵌合、45，X047，XXX。結構異常核型常見的是：46，XXi（Xq）、46，XXi（Xp）、46，XXq、46，XXp、46，X，r（X）等。主要臨床表現為：卵巢發育不良、原發性閉經、身材矮小、多發性色素痣、肘外翻、蹼頸、盾胸、第4掌骨短、主動脈瓣畸形、高Gn和低雌激素等。
性反轉
指的是染色體表型與性腺表型相反的一類疾病。基因表型主要為2種：46，XY女性，染色體核型46，XY，性腺為卵巢，外生殖器為女性；46，XX男性，染色體核型46，XX，性腺為，外生殖器為男性。此類患者多數發育不良，如卵巢多為條索狀性腺，且有惡變可能。
卵睪DSD
該病是指個體同時有和卵巢兩種性腺組織的DSD。體內所具和卵巢皆可有內分泌功能，即體內同時有雄激素和雌激素，但常以其中一種激素占優勢。外生殖器可表現為女性，也可表現為男性，第二性征的發育往往隨占優勢的激素而定，因此Gn水平也可以正常。依據性腺的具體類型和位置，可分為：單側性，一側為卵睪，另一側為卵巢或；雙側型，兩側均為卵睪；分側型，一側為卵巢，另一側為。
性激素合成缺陷
主要是因為在類固醇激素的合成過程（圖1）中，缺少細胞色素P450（CYP）17和17α羥化酶17，20碳鏈裂解酶，CYP的缺乏會導致17羥孕烯醇酮、17羥孕酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮合成的缺乏，最終導致睪酮和雌二醇的合成減少。臨床表現多為男性假兩性畸形，女性性幼稚；同時常伴有高血壓、低血鉀、腎上腺皮質增生等癥狀。
低促性腺激素性腺功能減退癥
低Gn性腺功能減退癥的主要成因是下丘腦病變和垂體病變。造成下丘腦病變的成因主要包括過度運動、神經性厭食、神經膠質瘤、浸潤性疾病、GnRH類似物的使用、顱腦照射、外傷、特發性GnRH合成或分泌異常等；而造成垂體病變的原因主要包括：垂體占位性病變、顱咽管瘤、泌乳素瘤、生殖細胞瘤、其他腫瘤或囊腫、占位性病變術后、顱腦照射、垂體卒中、外傷等。但也有部分患者也可因性激素合成過多，使Gn合成被反饋性抑制。
IHH是一類由于下丘腦GnRH合成、釋放或作用缺陷，導致垂體Gn和性腺性激素合成不足，青春期發育延遲或缺失、不育的一類疾病。根據是否合并嗅覺異常，IHH可分為兩類：伴有嗅覺缺失或減退的卡爾曼綜合征和嗅覺正常的IHH。
IHH的發病機制為：GnRH神經元在胚胎時期從嗅板途經嗅球遷移到下丘腦弓狀核，在遷移過程完成分化、增殖、成熟。參與該過程的基因突變可能導致IHH的發生；IHH是一個遺傳異質性疾病，可表現為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳及X連鎖隱性遺傳，且不同遺傳模式對應不同致病基因，目前已知30余個IHH致病基因。
IHH的診斷標準如下：（1）無自發青春期發育；（2）性激素水平低于正常；（3）LHFSH低于正常或處于正常低限；（4）垂體功能正常（如甲狀腺軸、腎上腺軸正常，GnRH興奮試驗可被興奮）；（5）年齡大于18歲，伴有嗅覺減退可將年齡放寬至16歲；（6）需與體質性青春期延遲相鑒別。
先天性垂體功能減退癥
致病原因包括：圍產期損傷、缺氧（多為臀圍產等難產史）；圍產期感染（可能與巨細胞感染有關）；垂體發育和轉錄有關的基因異常，與先天性垂體功能減退癥有關的基因主要包括Hesx1、Pitx1Pitx2、Lhx3Lhx4、G1i2Propl、Pit1、Six6Sox3、Tpit／Tbxl9、SF1等，多條內分泌軸同時存在功能缺陷。
正促性腺激素性腺功能減退癥
正Gn性腺功能減退癥較為復雜，需通過綜合分析確定。常見成因包括：HPG軸節律異常（多見于過度減肥，精神壓力大等）、CAH、部分性性激素合成缺陷（如5α還原酶缺陷癥）、部分性性激素作用缺陷（如部分性雄激素不敏感綜合征）。
CAH是較常見的常染色體隱性遺傳病，是由于皮質激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致皮質醇合成不足，負反饋作用于垂體，導致ACTH增多，進而使得腎上腺皮質增生，皮質醇前體物質及其他類固醇激素合成增多而出現一系列臨床表現。CAH的分類主要包括：類脂性腎上腺增生癥、17α羥化酶17，20碳鏈裂解酶缺陷癥、3β類固醇脫氫酶缺陷癥、21α羥化酶缺陷癥（21OHD）、11β羥化酶缺陷癥。
（1）21OHD的成因是因CYP21的缺失造成雌激素合成過多，造成女性男性化，男性性早熟，還常表現為失鹽綜合征和腎上腺皮質增生。上海新華醫院兒科對230例21OHD患者進行基因型及表型關聯分析，結果顯示89.6患者關聯良好。中國21OHD患者CYP21A2基因最常見突變位點為：13ACG（I2G）（約合總患病人群的35）、（14.3）、（5.9）及（4.6）。
（2）11β羥化酶缺陷癥是因為CYP11B1缺失造成的雄激素合成過多，導致女性男性化，男性性早熟，同時常伴隨高血壓、低血鉀和腎上腺皮質增生。
（3）5α還原酶缺陷癥是因為類固醇5α還原酶2缺失造成的雙氫睪酮合成不足，導致不同程度的尿道下裂。
COS的診斷標準為：（1）稀發排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現和或高雄激素血癥；（3）一側或雙側≥12個小卵泡，直徑2～9mm，和或卵巢體積大于10ml；（4）排他：排除CAH、庫欣病、腫瘤等疾病。其中（1）、（2）、（3）符合任意兩項（4）即為確診，符合2003年鹿特丹PCOS診斷標準。
