鑒于街亭的重要性，面對的又是張合這樣的悍將，大家都認為應該讓魏延吳懿這樣有經驗的宿將來防守。然而，諸葛亮卻提拔了一個三十九歲的馬謖。馬謖是馬良的弟弟，平時顯得頗有才氣。不過，劉備卻看不起他，臨終前告誡諸葛亮：“馬謖言過其實，不能重用。”諸葛亮卻不太相信，不會吧，他在南征孟獲時提出的“攻心為上”的主意還是相當精彩的嘛，因此諸葛亮仍然信任馬謖，不僅任命他為參軍還經常通宵達旦地和他商量大事。這次，諸葛亮任命他為主將帶領前軍鎮守街亭這個要地。而諸葛亮本人，仍然坐鎮西城，遠離街亭幾百里。三國時對將領的破格提拔并不罕見，如魏延呂蒙陸遜等。大家雖然有異議，但也說不出來。!
趾高氣揚的馬謖帶著蜀漢的先頭部隊先張合一步到達街亭。看了周圍的地理后，他自作主張，違反諸葛亮占據隘口的指示，將主力駐扎在小山上。部下的王平大吃一驚，這不是自尋死路嗎？連連勸諫。王平是個一直在軍隊里摸爬滾打長大的老兵，實戰經驗豐富，人也很聰明。但這么一個人卻是個大老粗，別說寫，認識的字都只有十來個。自認為才高八斗的馬謖哪會把這么一個標準的文盲放在眼里？兵書里“置之死地而后生”白紙黑字明明白白，這個不識字的家伙哪里能看懂？大概嫌他太羅索，干脆派他去別的地方扎營，自己就上山后等著魏軍來圍攻后來個“置之死地而后生”，要張合(連帶著王平諸葛？)出丑。
張合果然來了，但卻沒有送死。他看到街亭居然擺出了這么一副奇怪的姿勢，先分兵把王平(只有約一千人)和馬謖的聯系切斷，自己親率主力包圍馬謖，并立刻切斷了馬謖軍兵的水源。計毒莫過絕糧，其實最狠的還是斷水。喉嚨里冒火的馬謖命令大家向下沖擊，但就是沖不破張合的包圍圈。馬謖喉嚨眼睛腦袋全都冒了火，頭腦發熱的他覺得天氣怎么也越來越熱，出營一看，張合的人馬延山到處在放火！跑吧，現在已經是葡萄干了，再不跑，就要成烤鴨了。這樣，“置之死地而后熟”的馬謖全軍潰散，街亭被張合輕易奪取。他本人也知道闖了大禍，都不敢回去見諸葛亮，連夜逃回成都。聽說街亭失守，諸葛亮頓時就蒙了：完了，失去了這么個屏障及前鋒部隊，自己已經無法打退張合的五萬精兵，而魏國的援軍隨時將源源不斷到來。無可奈何之下，他遷西城附近的一千多戶百姓退回了漢中。回去后，他立刻將馬謖這個罪魁禍首斬首(注1)，同時提拔了這一戰表現出色的王平。自己也上表自貶為右將軍，但仍代理丞相一職。同時，在箕谷充當奇兵的趙云鄧芝也被曹真打敗，諸葛亮的第一次北伐，就這么以失敗告終。
在諸葛亮的歷次北伐中，第一次是最有可能成功的一次。劉備去世后，魏國對蜀漢的輕視無以復加，隴右一帶毫無戰備。遭此突然打擊，其震驚及混亂可想而知，三郡不戰而降(其中的安定遠在北方，距離蜀漢前鋒的街亭都有幾百里)就是證據。至于隴右西涼，連魏國的地方官都認為如果一個月內沒有援兵，用不著諸葛亮來打，餓也餓死了。然而，這么有利的情況下，諸葛亮卻遭受了歷次北伐中最為嚴重的失敗。其中最大的敗筆，當然是任用了馬謖這么一個紙上談兵的家伙。馬謖的前軍數量，大概是一個成建制的“整編師”，卻損兵折將只有王平的一個“加強營”完整撤了回來(其他被打散的部隊，不排除有零散回來的可能)。馬謖并不是一無是處的人物，但這樣的用法顯然不妥。劉邦平定天下，運籌帷幄是張良的責任，金戈鐵馬是韓信的工作，從來不曾顛倒。諸葛亮也有他的張良韓信，馬謖就是張良，魏延就是韓信，雖然尺寸小了點。這次卻本末倒置，雪藏韓信后讓張良上戰場去對付魏國的“韓信”，當然是自討苦吃。從這一點來說，諸葛亮事后自貶為右將軍是他應付的責任。
魏國獲勝的關鍵，就是增援的迅速。諸葛亮出兵時，張合還在荊州司馬懿的手下。然而，他從荊州先到洛陽統率五萬御林軍后晝夜兼程，幾乎和馬謖同時到達了街亭。其中的原因，首先應該是魏國對諸葛亮真實意圖的迅速判斷。曹真的兵力有爭議，但如果按照漢晉春秋記載，“大軍在祁山、箕谷，皆多於賊”，說明少于趙云，至少不會很多；而這次戰役的最佳男主角張合(最佳女主角空缺)是從洛陽直撲隴右，可見魏國并沒有被趙云的佯動所迷惑。其次，魏國內線作戰，補給相對方便，其精銳的騎兵也可以保證增援的速度。與此相對的，就是蜀漢的遲緩。諸葛亮從漢中南鄭出兵，西行武都郡出祁山，在崇山峻嶺中繞了個大圈，其速度必然受牽制。除糧草外，諸葛亮的軍隊是三國時代最重視技術裝備的軍隊，武器精良，其發明的十連弩等確實是杰作，但帶來的是對后勤的嚴重依賴和巨大消耗。舉一個現代的例子，張靈甫的整編74師全副美械火力兇猛，然而美械槍支彈藥消耗量大，在被困孟良崮時兩天就打完了攜帶的彈藥，不得不依賴空投。諸葛亮的軍隊，其實具有同樣的優勢和“七寸”。蜀道難難于上青天，少量的精兵或許能夠跑得快點，但幾萬大軍尤其是糧草裝備則不可能。這大概可以部分解釋諸葛亮及其主力未能深入重地遠赴前線街亭的原因(后來幾次北伐，諸葛亮都沒能跑那么遠，連渭水都未能渡過)。諸葛亮發明的木牛流馬等運輸工具，從正面看是科技杰作，從反面看是為了克服運輸困難的無奈。從此后，后勤這個弱點被魏晉抓住后大做文章，一直困擾著蜀軍。
諸葛亮兵敗退回漢中后勵精圖治臥薪嘗膽，以圖卷土重來，那反叛西蜀的三個郡自然又回到了魏國的手里。諸葛亮也沒想到馬謖敗得這么快，連進入旁邊已經投降的天水郡的機會都沒撈到，里面的軍糧錢幣等等完璧歸魏(心疼啊)，只有一個參軍姜維投降了諸葛亮。經此一戰，魏國驚奇地發現，他們向來鄙視的蜀漢居然如此有野心和能量！從此，大將軍曹真(絕非演義中的笨蛋)常駐長安，專門對付西蜀的“西北野戰軍”正式組建。曹真認為諸葛亮此次受挫于祁山，下次必定會從散關攻打陳倉，于是命令將軍郝昭進駐陳倉作堅守準備。四月，魏明帝曹睿任命了新的涼州刺史務農積谷懲惡揚善，治理內政的同時又積極結交羌胡。從此，雍涼從軟豆腐變成了硬骨頭。
西北硝煙未盡，東南戰火復燃。司馬懿在斬殺孟達收復上庸后，回洛陽向朝廷匯報軍政事務，述職。曹睿問他平吳滅蜀的方針，司馬懿對滅蜀沒有什么建議，平吳到發表了一通看法：“東吳向來輕視我們的水軍，因此才敢懶散地在東關(安徽省巢縣)一帶布防。攻敵，必須選他們的要害之處，夏口(武漢)東關一帶就是這樣的咽喉。我們如果以陸軍攻擊皖城(廬江)，吸引孫權主力東下，卻趁其空虛時突然以水軍攻擊夏口，這就是所謂的神兵天降，一定能夠攻破東吳。”曹魏屢次對東吳用兵，都是以優勢兵力強攻淮南一帶，但收效不大。曹睿聽到這個建議后耳目一新，認為值得一試，就命令司馬懿回宛城(南陽)準備。
諸葛亮退兵后不久的太和二年(公元228年)五月，魏國卻似乎等到了一個天賜良機。東吳的鄱陽太守周舫，偷偷勾結魏國的大司馬揚州刺史曹休，說自己在東吳被小人誣陷后惶惶不可終日，想以自己的鄱陽郡為見面禮棄暗投明，還翻來覆去地說明吳國的防守如何薄弱，您大兵壓境我里應外合，東吳就是煮熟的鴨子。聽到這個好消息，曹休當然興奮不已，立刻上報了朝廷要動手。魏國朝廷對此的態度，大致是半信半疑，懷疑周魴是詐降，雖然也命令司馬懿向江陵方向機動加以策應。曹休的手下也懷疑周舫的動機，屢次提出疑問，周魴又是鼻涕眼淚又是斷發發誓。然而魏國的華東野戰軍司令員曹休同志，具有嚴重的左傾盲動主義傾向。他看到朝廷沒有反對意見(盡管沒有贊成)，不愿錯失良機，立刻帶領十萬大軍到皖城接應周魴。
曹魏方面的擔心不是沒有道理的，周魴果然是詐降！孫權的計劃，是找機會對壽春合肥一帶的魏軍加以沉重打擊后再尋機北上，因此他密令周魴詐降，目標就是曹休。曹休大軍一動，孫權也立刻調兵遣將。八月他從荊州將陸遜調來委以重任，假黃鉞(代表君主行事)并任命朱桓全琮為左右都督，各率領三萬大軍給曹休以迎頭痛擊。東吳這么一動，曹休當然明白上了當，但仍然靠著人多勢眾不愿撤兵，要決一死戰將東吳打垮。朱桓建議孫權：“曹休之所以能統領大軍，只不過是因為他是曹魏的親族，并非因為他本身的才能。如今深入重地，上了當還要硬撐，必然戰敗。兵敗后他只有夾石或掛車兩條路可逃命，這兩條道，都是一夫當關萬夫莫開的險道。我愿引本部人馬先斷這兩條曹休的后路。如果能全殲曹休，那么我們就可以長驅直入取淮南謀宛洛，這是不能放過的好機會。”孫權一聽，有道理啊，先問問陸遜的意見。陸遜卻不同意這個部署，朱桓也只好放棄。(注2)
曹休明知中計還要逞能，急壞了曹魏的朝廷。尚書蔣濟前將軍滿寵等人紛紛上表，說這么胡來，把自己的后路暴露給東吳(除陸遜等人外，朱然仍然位居曹休的上游，隨時可以出手)，太危險了。還沒等他們有所動作，曹休已經在石亭與陸遜交戰并不出所料地被打敗，損失一萬多人后果然奔夾石道逃生。然而，陸遜雖然沒采用朱桓的計策，還是另派人馬切斷了夾石要路。曹休被包了餃子后無法突破重圍，面臨著滅頂之災。
曹睿在曹休進兵的同時，也認為孤軍深入太危險，命令賈逵進攻東關策應曹休，這或許是不經意的部署卻救了曹休一命。賈逵到東關后，看到這樣的要地卻沒有吳兵守衛，當時就明白了：吳國肯定是傾全力要吃掉曹休！他立刻作應急部署后水陸并進疾馳兩百里，一路上斷斷續續俘獲了吳國的零散小兵。審訊俘虜后，賈逵知道曹休兵敗被圍后立即就要進兵解圍。部將卻一片反對：我們疾馳兩百里，后續部隊還沒跟上來，這么幾個人怎么能解圍，不是送死嗎？賈逵力排眾議：“曹休被圍，外無援兵內無良策，進退無法惶惶不可終日。東吳之所以敢如此放肆，就是因為認定了我們沒有援兵。如今我們出其不意，一定能將他們嚇跑。等后續部隊來，東吳也會明白并派人依托險要步步阻擊我們，人多又能有什么用！”他不但迅速前進，還到處大張旗鼓虛張聲勢。果然，東吳被賈逵打了個措手不及，不知道魏國的援軍來了多少，不敢冒險而撤了兵。曹休這才突出了重圍得以返回壽春，賈逵則親自據守夾石防止東吳的追兵。曹休的糧草輜重早已經被陸遜搶走，也靠著賈逵的臨時救濟才避免了餓肚子。曹休和賈逵私下關系惡劣，但這次卻靠著他而窩窩囊囊地逃了一命。兵敗后的曹休上表謝罪，曹睿因他是宗族而網開一面。然而，這位羞愧難當的曹休大司馬卻因此一病不起，不久后去世。
注1按三國志馬謖傳，馬謖是被下獄后死在監獄里。揮淚斬馬謖之說來自漢晉春秋。
注2陸遜不同意朱桓的原因，也有不同的猜測。客觀上講，朱桓的這個建議和魏延的那個有類似之處，就是有魄力也有風險，畢竟魏國的實力高出吳蜀，攻魏很難有成功的把握。主觀上，陸遜是江東的大族，他的利益就是割據，因此對進攻這樣有風險沒好處的建議不太感興趣。實際上，作為東吳戰功最高的將軍，陸遜的杰作幾乎全是防守反擊。另外，吳魏相爭多年，誰先動手誰倒霉大致也說明了雙方實力是進攻不足，自保有余。
